Il complesso monastico di San Gregorio Armeno, dedicato a Santa Patrizia, secondo una prima tesi venne edificato con la costruzione di una chiesa in quell'insula innalzata sulle rovine del tempio di Cerere, nel luogo che secondo la leggenda avrebbe ospitato il monastero fondato da Flavia Giulia Elena, madre dell'imperatore Costantino, di cui santa Patrizia sarebbe stata una discendente. Secondo altre fonti la datazione della costruzione originaria risale all'VIII secolo e fu avviata quando nel luogo giunsero un gruppo di monache basiliane seguaci della santa in fuga da Costantinopoli. Il gruppo monastico si sarebbe stabilito in città dopo la morte della religiosa, portando con loro una serie di reliquie e oggetti sacri trasferiti da Bisanzio prima a Roma e poi a Napoli durante il periodo iconoclasta. Tra queste furono portate anche le reliquie di san Gregorio Armeno che fu patriarca di Armenia dal 257 al 331. Il luogo dove vennero ubicate le prime costruzioni di questo gruppo è quello dell’attuale struttura. In primo momento il nucleo architettonico era composto da più edifici con una chiesa, attualmente sottoposta al livello del chiostro.
Dopo il Concilio di Trento, nel 1566, fu stabilito l'obbligo di clausura delle monache e fu necessario adeguare le antiche strutture alle nuove regole monastiche. A partire dal 1572 il complesso subì un profondo rifacimento ad opera di Giovanni Francesco Mormando per il progetto e Giovanni Vincenzo Della Monica e Giovan Battista Cavagna per le fasi esecutive. I lavori consistettero nella ricostruzione ex novo di tutti i corpi di fabbrica preesistenti, con la realizzazione della nuova chiesa. Tra il 1573 e il 1574 vennero completati la gran parte degli spazi di clausura. Tra il 1580 e il 1584 fu avviata la realizzazione del soffitto casettonato, decorato con pitture di Teodoro d'Errico e intagli di vari artigiani napoletani, e furono inoltre aperte alcune cappelle laterali della navata. A partire dal 1679 fino al 1684 Luca Giordano dipinse una serie di affreschi che narrano l’origine del monastero e le Storie di san Gregorio. Intorno al 1745 si ebbero altri interventi di restauro che adeguarono l'aspetto estetico della chiesa al gusto rococò. Per l'occasione vennero realizzati gli intagli del soffitto della navata, le grate del coro delle monache, gli stucchi e le dorature interne. Nel 1759 fu invece costruito il cosiddetto “coro d'inverno”, ricavato al secondo piano dell'atrio d'ingresso, sopra il coro grande, in un punto più facile da raggiungere per le religiose e commissionato direttamente dalle stesse in quanto nelle occasioni in cui queste intendevano recitare le preghiere anche di notte o d'inverno, potevano farlo spostandosi direttamente dall'interno del monastero dov'erano le loro celle, senza dover perciò utilizzare necessariamente il coro principale, che era invece raggiungibile solo passando per il chiostro esterno.